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二甲雙胍快速實現降糖功效的原理


二甲雙胍最早被發現是在20世紀的山羊豆的成分中,因其富含的胍類成分有降糖作用。在當時主要用作傳統治療糖尿病的植物類藥物。自1957年第一次用于治療T2DM至今歷經長期臨床實踐,因良好的降糖效果及其減輕體重和其他心血管危險因素的特點成為眾多糖尿病指南推薦的T2DM一線治療藥物,并在世界各國得到廣泛的使用。
 
二甲雙胍對于糖尿病患者來說再熟悉不過了,它屬于口服降糖藥的基礎藥物。主要通過輕度抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ,進而激動腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)來減少肝臟葡萄糖輸出。目前國內外權威專家一致建議將二甲雙胍作為T2DM藥物治療的首選藥物和降糖藥物聯合治療中的基礎藥物。
 
二甲雙胍降糖的機制(匯百試劑:http://www.syxshwz.com
(1)通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)介導降低血糖。AMPK是由催化亞基α和調節亞基β、γ組成的異源三聚體,是細胞能量感受器,在能量受限時對細胞功能起保護作用。當細胞內三磷酸腺苷(ATP)生成和消耗不平衡導致三磷酸腺苷/單磷酸腺苷(AMP/ATP)比率升高時,AMPK可被LKB1/STK11和Ca2+/鈣調蛋白激酶β(CaMKKβ)等上游激酶激活。研究表明,二磷酸腺苷(ADP)或ADP/ATP比率改變也可與γ亞單位結合,進而調節AMPK。AMPKK激活后可抑制細胞合成代謝,促進分解代謝,關閉消耗ATP的信號通路,恢復細胞能量平衡。二甲雙胍分子機制研究的突破性進展是在21世紀初,兩個獨立的研究小組均報導二甲雙胍可輕度、特異性抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ,選擇性阻斷呼吸鏈復合物Ⅰ的逆向電子流,進而抑制線粒體活性氧簇(ROS)生成。二甲雙胍通過輕度、特異性抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ,導致細胞內一過性能量儲備降低,激活AMPK,從而抑制肝糖輸出,降低血糖。AMPK介導二甲雙胍降低肝糖輸出的可能機制為①通過LKB1/AMPK信號通路降低環單磷酸腺苷(c-Amp)反應要素結合蛋白2(CRTC2),抑制與糖異生有關的基因表達,降低肝臟葡萄糖輸出;②AMPK可增加肝臟去乙酰化酶SirtuinSIRT1)活性下調CRTC2,從而抑制下游糖異生基因轉錄;③AMPK可通過激活孤兒核受體(SHP)或抑制krüpple樣因子15(KLF15),降低糖異生相關基因的表達水平。因此,二甲雙胍通過多種途徑減少肝臟糖異生,抑制肝糖輸出。(2)通過腸促胰島素降低血糖。研究觀察到在小鼠中,二甲雙胍在不伴有葡萄糖攝入的情況下可升高胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)水平,但不影響其他腸肽,如酪酪肽(YY)、抑胃肽(GIP)水平。尚未證實二甲雙胍可影響二肽基肽酶-4(DPP-4)活性。另外,二甲雙胍可通過PPAR-α介導的非依賴AMPK途徑,增加胰島細胞GLP-1受體的基因表達。
 
二甲雙胍的不良反應匯百試劑:http://www.syxshwz.com
1.乳酸酸中毒:二甲雙胍的乳酸酸中毒雖然十分罕見,但因其致死性的嚴重后果成為臨床醫師最為關注的不良反應之一。目前,國內外大型臨床試驗和薈萃分析研究均顯示,無證據表明二甲雙胍有增加乳酸酸中毒的風險。個案報告的乳酸酸中毒病例大多數不符合二甲雙胍相關乳酸酸中毒的臨床診斷標準,且多由對二甲雙胍的禁忌證掌握不嚴及缺乏劑量調整所致。
2.腎毒性:二甲雙胍本身無腎臟毒性,但通常認為該藥需以原型經腎臟排泄,如患者腎功能受損,則藥物可能在體內蓄積,有增加乳酸酸中毒發生的風險。因此,多數指南建議腎功能受損患者應謹慎用藥。
 
 素材來源于網絡。
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